Santa Ana estuvo poblada por Mayas y después por Pipiles , en el siglo XVI es conquistada y colonizada por Españoles.
Se cuenta que entre los nacimientos de los ríos Apanchacal fuente de Tigres y Apanteos fuente de Los Dioses había una aldea llamada
Cihuatehuacán que significa: Lugar
de sacerdotisas, esta aldea perteneció al señorío de Cuscatlan.
Muy cerca de allí cuenta la leyenda estaba la choza-palacio del cacique Axahuat, padre de la infortunada Milta.
También la tradición cuenta que iban unos peregrinos con una escultura de la imagen de Señora Santa Ana; al caer la noche decidieron pernoctar bajo una ceiba; a la mañana siguiente al tratar de levantar la imagen esta se encontraba muy pesada y tras varios intentos desistieron de conducirla a su destino, construyendole una ermita, conocida como Belén, en lo que hoy ocupa el lado occidental la alcaldía municipal.
En el año de 1548 durante el poder del presidente de la real audiencia de los confines Alonso Lopéz de Cerrito tobtiene una tasacion de tributos en donde queda evidenciado que Santa ana era las más grande provincia de San Salvador pues tenia 540 gentes o familias lo que era sinónimo de una población de 2,700 habitantes.
En 1569
el obispo de Guatemala
, Bernardino Villalpando
, llegó a esta población el día 26 de julio
. Una vez allí, mandó a construir una ermita
o parroquia
provisional (ubicada en donde hoy está la catedral
), dedicándola a Señora Santa Ana
; y, por este hecho, también cambió el nombre del pueblo.
En el año de 1572 Santa Ana tenia una población mayoritariamente indígena y sus autoridades indígenas para ese año era Cacique Francisco Mendoza, quien era el líder de Chacalcingo.
Según los escritos cuando Jose Matias Delgado puso en marcha el plan de independencia de Los Españoles en 1811, Delgado envió proclamas a los lideres de la ciudad y otras poblaciones; al llegar a manos del párroco de aquella época Manuel Ignacio Cárcamo, quien rivalizaba con Delgado por la mitra que se iba a crear, Carcamo le niega el apoyo, y como premio por no apoyar a Delgado, en junio de 1812 la regencia de España concedió el titulo de villa a Santa Ana y al párroco el de canónigo de la catedral metropolitana.
En 1824 La Asamblea Constituyente concede el titulo de ciudad y en 1835 es designada como cabecera departamental del departamento de Sonsonate por decreto de gobierno.
En 1854 se decreta que el pueblo de Santa Lucia de Chacalcingo pase hacer un barrio de la ciudad de Santa Ana
Un año después 1855 Santa Ana es creado el departamento de Santa Ana.
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